結(jié)直腸癌是全世界最常見的一種消化道惡性腫瘤。隨著國民生活水平的提高和生活方式的轉(zhuǎn)變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率正呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢，中國成為全球結(jié)直腸癌每年新發(fā)病例最多的國家。目前，治療結(jié)直腸癌主要依靠手術(shù)切除腫瘤結(jié)合放、化療輔助等手段。從結(jié)直腸癌的致病機(jī)制以及影響疾病進(jìn)程的遺傳、表觀遺傳、代謝等因素出發(fā)，尋求新的診斷方法、藥物靶點和預(yù)后干預(yù)手段十分必要。
復(fù)旦大學(xué)余巍課題組長期從事去乙?；竤irtuins家族調(diào)控衰老以及腫瘤代謝相關(guān)疾病的分子機(jī)制研究。繼2017年在《美國科學(xué)院院報》（PNAS）上發(fā)表關(guān)于SIRT1響應(yīng)氧化應(yīng)激調(diào)控酪氨酸t(yī)RNA合成酶的工作后，余巍研究團(tuán)隊此次又揭示了sirtuins家族另一重要成員SIRT3調(diào)節(jié)腫瘤代謝的作用機(jī)制。
研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體主要去乙?；窼IRT3在葡萄糖饑餓的情況下，能直接結(jié)合一碳單位代謝通路中一個關(guān)鍵代謝酶-絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2），并能去除SHMT2 K95的乙?；揎?，穩(wěn)定SHMT2的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)以及維持SHMT2的高活性。SHMT2主要負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和甘氨酸的相互轉(zhuǎn)換，高活性的SHMT2能幫助細(xì)胞抵抗線粒體的活性氧壓力，并保證細(xì)胞內(nèi)生物大分子的供應(yīng)從而滿足癌細(xì)胞快速增殖的需要。
圖1. 模式圖（低葡萄糖促進(jìn)SIRT3去乙?；疭HMT2，幫助提供細(xì)胞快速增殖需要的氨基酸；
高葡萄糖導(dǎo)致高度乙?；腟HMT2，進(jìn)入溶酶體降解，抑制細(xì)胞快速增殖）
研究人員在結(jié)直腸癌病人樣本中發(fā)現(xiàn)，SIRT3和SHMT2協(xié)同高表達(dá)，相應(yīng)地SHMT2 K95的乙?；潭鹊汀８弑磉_(dá)SIRT3或SHMT2的結(jié)直腸癌病人術(shù)后總存活率低，預(yù)后差。對SHMT2 K95的乙?；揎棿龠M(jìn)了E3連接酶TRIM21的結(jié)合，并導(dǎo)致乙?；腟HMT2通過K63多聚泛素依賴的大自噬途徑降解。這種修飾也削弱了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖速率和成瘤能力。在誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型中，Sirt3基因的缺失顯著降低小鼠小腸的腫瘤大小和數(shù)量。免疫組化染色表明Sirt3 敲除小鼠的腫瘤細(xì)胞中SHMT2的表達(dá)量明顯減少。本研究還對SHMT2突變體進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析，發(fā)現(xiàn)SHMT2 K95突變成R/Q則破壞了SHMT2完整的功能性四聚體結(jié)構(gòu)，從而降低了其對底物絲氨酸的親和，降低酶的活性。此研究揭示了SIRT3-SHMT2調(diào)控軸在結(jié)直腸癌發(fā)生中發(fā)揮的作用，為開發(fā)靶向SIRT3-SHMT2調(diào)控軸治療結(jié)直腸癌的靶向藥物提供了堅實的理論基礎(chǔ)。
Antibody specific to SHMT2 K95Ac was prepared commercially from immunizing rabbits at Shanghai Youke Biotechnology
